Methotrexate 96

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Les patients méthotrexate ne doit pas être utilisé avec hépatique méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, le cas échéant, à des patients présentant une maladie hépatique actuelle ou antérieure significative, surtout si elle est due à l'alcool. Methotrexate en contre-indiqué si les valeurs de bilirubine sont mol / l) (voir rubrique 4.3). Les patients atteints de pathologie fluide élimination accumulation de méthotrexate est réduite chez les patients présentant une accumulation de liquide pathologique (troisième fluides spatiaux) telles que l'ascite ou des épanchements pleuraux qui peuvent conduire à prolonger la demi-vie méthotrexate d'élimination plasmatique et la toxicité inattendue. épanchements pleuraux et ascites doivent être vidangés avant l'initiation du traitement par le méthotrexate. dose de méthotrexate doit être réduite en fonction des concentrations de méthotrexate sérique. Méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés. La réduction de dose doit être envisagée en raison de foie réduite et la fonction rénale ainsi que la baisse des réserves de folate qui se produisent avec l'âge. Le méthotrexate est pas recommandé pour les enfants de moins de 3 ans en tant que suffisamment de données sur l'efficacité et la sécurité est disponible pour cette population Hypersensibilité à la substance (s) active ou à l'un des excipients mentionnés à la section 6.1. preuves Overt ou laboratoire du syndrome d'immunodéficience acquise (s) de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml / min, voir rubrique 4.2) Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2) pré-existante dyscrasie, comme une hypoplasie importante de la moelle, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie . Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse. En raison du risque de réactions indésirables graves au méthotrexate chez les nourrissons nourris au sein, l'allaitement est contre-indiquée chez les femmes prenant le méthotrexate. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose Lapp ne doivent pas prendre ce médicament. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi méthotrexate doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie antimétabolite. l'administration concomitante de DMARD hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple léflunomide) est déconseillé. En raison de la possibilité de réactions toxiques mortels ou graves, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques encourus, et être sous sa surveillance constante. pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire et les décès ont été signalés. Les symptômes comprennent généralement dyspnée, toux (surtout une toux non productive sèche) et de la fièvre pour laquelle les patients doivent être surveillés à chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et a conseillé de contacter immédiatement leur médecin si elles développer une toux persistante ou dyspnée. Le méthotrexate doit être retiré de patients présentant des symptômes pulmonaires et une enquête approfondie doit être fait pour exclure une infection. Si le méthotrexate induit une maladie pulmonaire est suspectée traitement avec des corticostéroïdes doit être instauré et le traitement avec le méthotrexate ne doit pas être redémarré. Quand un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité de la pneumonie à Pneumocystis carinii doit être envisagée. Methotrexate a le potentiel de toxicité grave, parfois mortelle. Les effets toxiques peuvent être liés à la fréquence et la gravité de la dose ou fréquence d'administration, mais ont été observés à toutes les doses. Parce que les réactions toxiques peuvent se produire à tout moment au cours du traitement, les patients doivent être observés de près et doivent être informés des premiers signes et symptômes de toxicité. Faites preuve de prudence lors de l'administration du méthotrexate à haute dose pour les patients recevant un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) thérapie. Les rapports de cas et publié des études de pharmacocinétique de population suggèrent que l'utilisation concomitante de certains IPP, tels que l'oméprazole, l'ésoméprazole, et le pantoprazole, avec le méthotrexate (principalement à haute dose), peut élever et prolonger les niveaux de méthotrexate et / ou son hydroxyméthotrexate métabolite, conduisant éventuellement sérum au méthotrexate toxicités. Dans deux de ces cas, retardé l'élimination du méthotrexate a été observée lorsque le méthotrexate à haute dose a été co-administré avec IPP, mais n'a pas été observé lorsque le méthotrexate a été co-administré avec la ranitidine. Cependant, aucune étude d'interaction médicamenteuse formelle du méthotrexate avec ranitidine ont été menées. L'étiquette du carton et bouteille indiquera: Des décès ont été rapportés avec l'utilisation du méthotrexate dans le traitement du psoriasis. Dans le traitement du psoriasis, le méthotrexate doit être limitée aux récalcitrante sévère, la désactivation du psoriasis qui ne sont pas suffisamment sensibles à d'autres formes de thérapie, mais seulement lorsque le diagnostic a été établi par biopsie et / ou après consultation dermatologique. Le prescripteur peut préciser le jour de la prise sur la prescription. Les patients doivent être conscients de l'importance d'adhérer aux prises une fois par semaine. 1. complètes numérations sanguines doivent être étroitement surveillés avant, pendant et après le traitement. Si une baisse cliniquement significative des globules blancs ou la numération plaquettaire se développe, le méthotrexate doit être retirée immédiatement. Les patients doivent être informés de signaler tous les symptômes ou des signes évocateurs d'une infection. 2. Le méthotrexate peut être hépatotoxiques, en particulier à haute dose ou avec un traitement prolongé. L'atrophie du foie, une nécrose, la cirrhose, de stéatose et la fibrose périportal ont été rapportés. Depuis les changements peuvent se produire sans signes précédents de gastro-intestinale ou la toxicité hématologique, il est impératif que la fonction hépatique est déterminée avant le début du traitement et un suivi régulier tout au long de la thérapie. Si d'importantes anomalies de la fonction hépatique se développent, le méthotrexate dosage doit être suspendu pendant au moins 2 semaines. Une prudence particulière est indiquée en présence de lésions du foie préexistante ou une insuffisance hépatique. L'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant un potentiel hépatotoxiques (y compris l'alcool) doit être évitée. 3. Le méthotrexate a été montré pour être tératogène il a causé la mort du fœtus et / ou des anomalies congénitales. Par conséquent, il est déconseillé chez les femmes en âge de procréer, sauf preuve médicale appropriée que les avantages peuvent être attendus l'emportent sur les risques considérés. patients psoriasiques enceintes ne devraient pas recevoir le méthotrexate. 4. La fonction rénale doit être surveillée de près avant, pendant et après le traitement. La prudence devrait être exercée si une insuffisance rénale importante est divulguée. Réduire la dose de méthotrexate chez les patients présentant une insuffisance rénale. Des doses élevées peuvent provoquer la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé fluide et alcalinisation de l'urine à pH 6,5 7,0, par voie orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5 x 625 mg comprimés toutes les trois heures) ou acétazolamide (500 mg par voie orale quatre fois par jour) est recommandée en tant que mesure préventive. Le méthotrexate est excrété principalement par les reins. Son utilisation en présence d'une insuffisance rénale peut entraîner une accumulation de quantités toxiques ou des lésions rénales, même plus. 5. Diarrhée et stomatite ulcéreuse sont des effets toxiques fréquents et nécessitent l'interruption du traitement, sinon entérites hémorragique et la mort de perforation intestinale peuvent se produire. 6. Le méthotrexate affecte gamétogenèse pendant la période de son administration et peut entraîner une diminution de la fertilité qui est pensé pour être réversibles à l'arrêt du traitement. Conception doit être évitée pendant la période d'administration de méthotrexate et pendant au moins 6 mois par la suite. Les patients et leurs partenaires doivent être informés à cet effet. 7. methotrexate a une activité immunosuppressive et des réponses immunologiques à la vaccination simultanée peut être diminuée. L'effet immunosuppresseur du méthotrexate doit être pris en compte lorsque les réponses immunitaires de patients important ou essentiel. La vaccination avec des vaccins à virus vivants est généralement pas recommandé. 8. épanchements pleuraux et ascites doivent être vidangés avant l'initiation du traitement par le méthotrexate. 9. Des décès ont été rapportés avec l'utilisation du méthotrexate. Les effets indésirables graves, y compris les décès ont été signalés avec l'administration concomitante de méthotrexate (généralement à fortes doses), ainsi que certains médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS). 10. L'administration concomitante d'antagonistes de folate tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole a été signalé pour provoquer une pancytopénie mégaloblastique aiguë dans de rares cas. 11. La toxicité systémique peut se produire suite à l'administration intrathécale. Les numérations globulaires doivent être étroitement surveillés. 12 Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l'initiation de la thérapie méthotrexate. 13 Si la toxicité du méthotrexate aiguë survient, les patients peuvent nécessiter l'acide folinique. 14 réactions graves, parfois mortelles, cutanées ou sensibilité (par exemple, nécrolyse toxique épidermique, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrose de la peau, érythème polymorphe, vascularite et de vastes éruptions cutanées herpétiforme) peuvent survenir après l'administration de méthotrexate et la récupération assurée principalement après l'arrêt de la thérapie. Le méthotrexate a une toxicité potentielle élevée, généralement liés à la dose, et doit être utilisé uniquement par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie antimétabolite, chez les patients sous leur surveillance constante. Le médecin doit se familiariser avec les diverses caractéristiques du médicament et son utilisation clinique établie. Avant de commencer le traitement par le méthotrexate ou le méthotrexate réinstituer après une période de repos, l'évaluation de la fonction rénale, la fonction hépatique et des éléments de sang doit être prise par l'histoire, l'examen physique et des tests de laboratoire. En cas d'anomalie dans les tests de la fonction hépatique ou une biopsie du foie est considérée avant le début du traitement ou au cours du traitement, le traitement avec le méthotrexate ne doit pas être instauré ou doit être interrompu. Si de telles anomalies revenir à la normale dans les deux semaines, le traitement peut être repris à la discrétion du médecin. Il convient de noter que les doses intrathécales sont transportées dans le système cardio-vasculaire et peuvent donner lieu à une toxicité systémique. La toxicité systémique du méthotrexate peut également être améliorée chez les patients présentant une insuffisance rénale, une ascite, ou d'autres épanchements en raison de la prolongation de la demi-vie sérique. Malignant Lymphomes peut se produire chez les patients recevant du méthotrexate à faible dose, dans laquelle le traitement de cas doit être interrompu. Défaillance du lymphome à montrer des signes de régression spontanée nécessite l'instauration d'un traitement cytotoxique. Carcinogenesis, mutagenèse et altération de la fertilité: les études animales de cancérogénicité ont démontré le méthotrexate est exempt de potentiel cancérogène. Bien que le methotrexate a été rapporté pour causer des dommages aux chromosomes des cellules somatiques animales et les cellules de la moelle osseuse chez l'homme, ces effets sont transitoires et réversibles. Chez les patients traités par le méthotrexate, la preuve est insuffisante pour permettre une évaluation concluante de risque accru de néoplasie. Le méthotrexate a été rapporté pour entraîner une altération de la fertilité, oligospermie, troubles menstruels et l'aménorrhée chez l'homme, pendant et pendant une courte période après l'arrêt du traitement. En outre, les causes de méthotrexate, embryotoxicité, l'avortement et les défauts du fœtus chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d'effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patients en âge de procréer (voir Mises en garde). Les patients subissant un traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée de sorte que les signes ou les symptômes de possibles effets toxiques ou les effets indésirables peuvent être détectés et évalués dans un délai minimal. études de prétraitement et hématologiques périodiques sont essentiels à l'utilisation du méthotrexate en chimiothérapie en raison de son effet commun de la suppression hématopoïétique. Cela peut se produire brusquement et le dosage sans danger apparent et toute chute importante de la numération des cellules sanguines indique l'arrêt immédiat du médicament et la thérapie appropriée. Chez les patients atteints d'une maladie maligne qui ont aplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie pré-existante, le méthotrexate doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout. En général, les tests de laboratoire suivants sont recommandés dans le cadre de l'évaluation clinique essentielle et une surveillance appropriée des patients choisis pour recevoir ou méthotrexate: fonction rénale hémogramme complet hématocrite urinalysis teste des tests de la fonction hépatique et une radiographie pulmonaire. Le but est de déterminer un dysfonctionnement ou d'un système d'organes dépréciation existant. Les tests doivent être effectués avant le traitement, à des périodes appropriées pendant le traitement et après la fin du traitement. La biopsie du foie peut être envisagée après des doses cumulatives 1.5g ont été donné, si une insuffisance hépatique est suspectée. Methotrexate est lié en partie à l'albumine sérique après l'absorption et la toxicité peut être augmentée à cause du déplacement de certains médicaments tels que les salicylates, les sulfonamides, la phénytoïne, et certains anti-bactériens tels que la tétracycline, le chloramphénicol et l'acide para-aminobenzoïque. Ces médicaments, en particulier les salicylates et des sulfamides, que ce soit antibactérienne, hypoglycémique ou diurétique, ne doivent pas être administrés en même temps jusqu'à ce que la signification de ces résultats est établie. préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent modifier la réponse au méthotrexate. Méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'une infection, l'ulcère gastro-duodénal, la colite ulcéreuse, la débilité, et dans l'extrême jeunesse et la vieillesse. Si leucopénie profonde se produit au cours du traitement, une infection bactérienne peut se produire ou devenir une menace. Cessation du médicament et la thérapie antibiotique approprié est généralement indiquée. Dans une grave dépression de la moelle osseuse, du sang ou des transfusions de plaquettes peuvent être nécessaires. Etant donné qu'il est rapporté que le methotrexate peut avoir une action immunosuppressive, ce facteur doit être pris en considération lors de l'évaluation de l'utilisation du médicament, où les réponses immunitaires chez un patient peut être important ou essentiel. Dans tous les cas où l'utilisation du méthotrexate est considéré pour la chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et de l'utilité du médicament contre les risques d'effets toxiques ou des réactions indésirables. La plupart de ces effets indésirables sont réversibles si elle est détectée tôt. Lorsque de tels effets ou réactions se produisent, le médicament devrait être réduite dans le dosage ou interrompu et des mesures correctives appropriées devraient être prises selon le jugement clinique du médecin. La reprise du traitement du méthotrexate doit être effectué avec précaution, en tenant bien compte de la plus besoin de la drogue et de la vigilance quant à la réapparition possible de la toxicité. Methotrexate administration concomitante avec la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et ostéonécrose. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Methotrexate est une protéine fortement liée et peut être déplacé par certains médicaments tels que les salicylates, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfonamides, les diphenylhydantoins, les tétracyclines, le chloramphénicol et l'acide p-aminobenzoïque, les agents anti-inflammatoires acides, provoquant ainsi un risque de toxicité accrue lorsqu'il est utilisé en même temps. L'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant un potentiel néphrotoxique, myélotoxique ou hépatotoxiques tels que léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes et de l'alcool doit être évité. préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate. La prudence devrait être utilisée lorsque les AINS et les salicylates sont administrés de façon concomitante avec le méthotrexate. Ces médicaments ont été rapportés pour réduire la sécrétion tubulaire de methotrexate et par conséquent peut améliorer sa toxicité. L'utilisation concomitante d'AINS et salicylates a été associé à une toxicité methotrexate fatale. Cependant, les patients utilisant des schémas posologiques constantes des AINS ont reçu des doses de méthotrexate simultanées sans problèmes observés. Il est recommandé que la dose de methotrexate être soigneusement contrôlée pendant le traitement par les AINS. Le transport tubulaire rénal est également diminuée par le probénécide et pénicillines utilisation de ceux-ci avec le méthotrexate doivent être surveillés attentivement. Une interaction potentielle peut exister entre le méthotrexate et les inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple l'oméprazole, le pantoprazole). Oméprazole peut inhiber la clairance du méthotrexate résultant en des niveaux de methotrexate potentiellement toxiques. La dépression sévère de la moelle osseuse a été rapportée à la suite de l'utilisation concomitante de méthotrexate et co-trimoxazole ou triméthoprime. L'utilisation simultanée devrait probablement être évitée. stomatite induite par le méthotrexate et d'autres effets toxiques peuvent être augmentés par l'utilisation de protoxyde d'azote. Les données existantes suggèrent que l'étrétinate est formé à partir acitrétine après l'ingestion de boissons alcoolisées. Cependant, la formation de l'étrétinate sans apport simultané d'alcool ne peut pas être exclue. Les taux sériques de méthotrexate peuvent être augmentés par l'étrétinate et l'hépatite sévère a été rapportée suite à l'utilisation simultanée. Par conséquent, l'utilisation concomitante de méthotrexate et acitrétine doit être évitée. Le méthotrexate peut augmenter la biodisponibilité de la mercaptopurine par interférence avec le métabolisme de premier passage. l'application concomitante de méthotrexate et de la théophylline peut réduire la clairance de la théophylline. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement L'avortement, la mort du fœtus, et / ou les anomalies congénitales ont eu lieu chez les femmes enceintes recevant le méthotrexate, en particulier au cours du premier trimestre de la grossesse. Methotrexate est contre-indiquée dans le traitement du psoriasis ou d'arthrite rhumatoïde chez les femmes enceintes. Les femmes susceptibles de procréer ne devraient pas recevoir le méthotrexate jusqu'à la grossesse est exclue. Pour la gestion du psoriasis ou l'arthrite rhumatoïde, le méthotrexate chez les femmes devrait commencer immédiatement après une période menstruelle et les mesures appropriées doivent être prises chez les hommes ou les femmes pour éviter la conception pendant et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par le méthotrexate. Le méthotrexate est distribué dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves au méthotrexate chez le nourrisson, une décision devrait être prise soit d'interrompre l'allaitement ou le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la femme. Les hommes et les femmes recevant le méthotrexate doivent être informés du risque potentiel d'effets néfastes sur la reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informés des risques potentiels pour le foetus devraient-ils devenir enceintes pendant le traitement par le méthotrexate. Dans la chimiothérapie du cancer, le méthotrexate ne doit pas être utilisé chez les femmes ou les femmes en âge de procréer enceintes qui pourraient devenir enceintes à moins que les avantages potentiels pour la mère l'emportent sur les risques possibles pour le fœtus. oogenesis défectueux ou spermatogénèse, oligospermie transitoire, troubles menstruels et l'infertilité ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines des symptômes du système nerveux, comme la fatigue et des étourdissements centrales, peuvent se produire au cours du traitement avec le méthotrexate, qui ont une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus communs comprennent ulcéreuse stomatite, leucopénie, vascularite, irritation oculaire et la perte de la libido / impuissance, des nausées et des douleurs abdominales. Bien que très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont eu lieu. D'autres sont signalés malaise, fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des vertiges et une diminution de la résistance à l'infection. En général, l'incidence et la gravité des effets secondaires sont considérés comme lié à la dose. Les effets indésirables tels que rapportés par les différents systèmes sont les suivants: Peau: Sérieux, réactions dermatologiques parfois mortelles, y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose cutanée, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique. éruptions cutanées érythémateuses, prurit, urticaire, dermatite, photosensibilité, les changements pigmentaires, alopécie, ecchymose, télangiectasie, acné, furonculose. Les lésions de psoriasis peuvent être aggravés par une exposition concomitante à un rayonnement ultraviolet. ulcération de la peau chez les patients psoriasiques et l'érosion rarement douloureuse des plaques psoriasiques ont été rapportés. Le phénomène de rappel a été rapporté à la fois le rayonnement et la peau solaire endommagé. Sang: la dépression de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, hypogammaglobulinémie, hémorragie de divers sites, la septicémie. Alimentaire Système: gingivite, pharyngite, stomatite, mucosite, anorexie, vomissements, diarrhée, hématémèse, méléna, ulcération gastro-intestinale et d'hémorragie, pancréatite, entérites, toxicité hépatique entraînant une atrophie hépatique active, nécrose, métamorphose graisseuse, la fibrose périportale, ou une cirrhose hépatique. Dans de rares cas, l'effet du methotrexate sur la muqueuse intestinale a conduit à une malabsorption ou d'un mégacôlon toxique. Hépatique: la toxicité hépatique résultant en élévation significative des enzymes hépatiques, l'atrophie aiguë du foie, nécrose, stéatose, l'hépatite, la fibrose périportale ou la cirrhose ou la mort peuvent survenir, généralement après l'administration chronique. Système urogénital: insuffisance rénale et l'urémie (généralement à fortes doses), cystite, hématurie, ovogenèse ou spermatogenèse défectueuse, oligospermie transitoire, troubles menstruels, l'infertilité, l'avortement, malformations fœtales, la néphropathie sévère. Aménorrhée (pendant et pendant une courte période après l'arrêt du traitement, la vaginite, les ulcères vaginaux, cystite, hématurie et néphropathie ont également été signalés système pulmonaire:. Pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peuvent se produire et les décès ont été signalés (voir la section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). œdème pulmonaire aiguë a également été rapportés après usage oral et intrathécale. La fibrose pulmonaire est rare. Un syndrome constitué de douleur pleurale et un épaississement pleural a été rapportée à la suite de fortes doses. système nerveux central : Maux de tête, somnolence, troubles de la vision, troubles cognitifs aphasie, sensations crâniennes inhabituelles, hémiparésie et convulsions se sont produites possiblement liés à une hémorragie ou à des complications de cathétérisme intra-artérielle convulsions, parésie, syndrome de Guillain-Barré et augmentation de la pression du liquide céphalorachidien ont suivi intrathécale. administration. d'autres réactions liées à, ou attribuées à l'utilisation du méthotrexate, comme une pneumonie, des changements métaboliques, la précipitation du diabète, des effets ostéoporotiques, des changements anormaux dans les cellules des tissus et même la mort subite ont été rapportés. Il y a eu des rapports de leucoencéphalopathie suivants méthotrexate par voie intraveineuse à des doses élevées ou faibles doses suivantes rayonnement cranio-spinale. Affections cardiaques. Péricardite, épanchement troubles de l'oreille péricardiques. Acouphènes Affections oculaires. Conjonctivite Infections et infestations. Les infections opportunistes (parfois fatale de la septicémie par exemple fatale) ont également été rapportés chez des patients recevant un traitement par le méthotrexate pour les maladies néoplasiques et non néoplasiques, pneumocystose étant le plus commun. D'autres infections signalées comprennent, la pneumonie, la nocardiose, l'histoplasmose, la cryptococcose, l'herpès zoster, l'herpès simplex, disséminée Herpes Simplex, l'hépatite et l'infection à cytomégalovirus, y compris la pneumonie à cytomégalovirus. Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif. Arthralgie Affections psychiatriques / myalgies. Humeur altérée Troubles vasculaires. Hypotension, des événements thromboemboliques (par exemple de thrombophlébite, embolie pulmonaire, artérielles, cérébrale, veine profonde ou la thrombose de la veine rétinienne). Les effets indésirables suivants méthotrexate intrathécale sont généralement classés en trois groupes, aiguë, subaiguë et chronique. La forme aiguë est une arachnoïdite chimique se manifeste par des maux de tête, le dos ou la douleur de l'épaule, raideur de la nuque et de la fièvre. La forme subaiguë peut inclure parésie, habituellement transitoire, paraplégie, paralysies des nerfs, et la dysfonction cérébelleuse. La forme chronique est une leucoencéphalopathie manifestée par l'irritabilité, confusion, ataxie, spasticité, parfois des convulsions, démence, somnolence, coma, et rarement, la mort. Il est prouvé que l'utilisation combinée d'un rayonnement crânien et le méthotrexate intrathécale augmente l'incidence de leucoencéphalopathie. D'autres réactions liées ou sont attribués à l'utilisation de methotrexate comme l'ostéoporose, anormale (habituellement mégaloblastique) la morphologie des globules rouges, la précipitation du diabète, d'autres modifications métaboliques, et la mort subite ont été rapportés. Un petit nombre de cas de nodulite accélérée ont été rapportés dans la littérature, il est difficile de savoir si le développement de nodulite accélérée au cours du traitement méthotrexate est un effet secondaire lié à la drogue ou fait partie de l'histoire naturelle de la maladie rhumatoïde. La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via: Cas Yellow Card Scheme de surdosage, parfois mortelle, en raison de l'apport quotidien erronée au lieu de la consommation hebdomadaire de méthotrexate par voie orale ont été rapportés. Dans ces cas, les symptômes qui ont été fréquemment rapportés sont des réactions hématologiques et gastro-intestinales. le folinate de calcium (calcium leucovorine) est un agent efficace pour neutraliser les effets toxiques immédiats de methotrexate sur le système hématopoïétique. Elle peut être administrée par voie orale, par voie intramusculaire ou par injection intraveineuse en bolus ou en perfusion. Où de fortes doses ou des overdoses sont donnés, le folinate de calcium peut être administré par perfusion intraveineuse à des doses allant jusqu'à 75 mg à moins de 12 heures, suivie de 12 mg par voie intramusculaire toutes les 6 heures pendant 4 semaines. Lorsque des doses moyennes de méthotrexate semblent avoir un effet préjudiciable 6-12 mg de folinate de calcium peut être administré par voie intramusculaire toutes les 6 heures pour 4 doses. En général, lorsque le surdosage est suspecté, la dose de folinate de calcium doit être égale ou supérieure à la dose infractionnel de méthotrexate et doit être administré le plus tôt possible, de préférence dans la première heure et de dosage ont continué jusqu'à ce que les niveaux de méthotrexate sériques sont ci-dessous 10 -7 M. Autre traitement de soutien telles que la transfusion sanguine et la dialyse rénale peut être nécessaire. En cas de surdosage massif, l'hydratation et l'alcalinisation urinaire peut être nécessaire pour éviter la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale a été montré pour améliorer l'élimination du méthotrexate. clairance efficace du méthotrexate a été rapporté avec l'hémodialyse aiguë intermittente en utilisant un dialyseur à haut flux. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Autres agents immunosuppresseurs, code ATC: L04AX03 méthotrexate est un antimétabolite qui agit principalement par inhibition compétitive de l'enzyme, la dihydrofolate réductase. Dans le procédé de synthèse de l'ADN et la replication cellulaire, de l'acide folique doit être réduite à tétrahydrofolique par cette enzyme et l'inhibition par le methotrexate interfère avec la reproduction des cellules de tissu. les tissus qui prolifèrent activement telles que les cellules malignes sont généralement plus sensibles à cet effet de methotrexate. Il inhibe également la synthèse d'anticorps. Methotrexate a également une activité immunosuppressive, en partie, probablement en raison de l'inhibition de la multiplication des lymphocytes. Le mécanisme (s) d'action dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde du médicament ne soit pas connue, bien que les mécanismes proposés ont inclus immunosuppresseur et / ou un effet anti-inflammatoire. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Dans des doses de 0,1 mg (méthotrexate) par kg, le méthotrexate est complètement absorbé par le G. I. voies doses orales plus grandes peuvent être incomplètement absorbés. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 0,5 - 2 heures intraveineux suivant / I. M. ou administration intra-artérielle. Les concentrations sériques après l'administration orale de méthotrexate peuvent être légèrement inférieures à celles I. V. suivante injection. Methotrexate est activement transportée à travers les membranes cellulaires. Le médicament est largement distribué dans les tissus du corps avec des concentrations plus élevées dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau. Le méthotrexate est conservé pendant plusieurs semaines dans les reins et pendant des mois dans le foie. Les concentrations sériques soutenues et l'accumulation de tissus peuvent résulter de doses quotidiennes répétées. Methotrexate traverse la barrière placentaire et est distribué dans le lait maternel. Environ 50 du médicament dans le sang est lié aux protéines sériques. Dans une étude, le methotrexate a une demi-vie sérique de 2-4 heures après l'administration I. M.. Après des doses orales de 0,06 mg / kg ou plus, le médicament avait une demi-vie sérique de 2-4 heures, mais la demi-vie sérique a été rapportée être augmentée à 8-10 heures doses lorsque orales de 0,037 mg / kg étaient donné. Methotrexate ne semble pas être métabolisé sensiblement. Le médicament est excrété principalement par les reins par filtration glomérulaire et le transport actif. De petites quantités sont excrétés dans les fèces, probablement par la bile. Methotrexate a un profil d'excrétion biphasique. Si le méthotrexate excrétion est altérée accumulation se produit plus rapidement chez les patients atteints d'insuffisance rénale. En outre, l'administration simultanée d'autres acides organiques faibles tels que salicylates peut supprimer la clairance du méthotrexate. 5.3 Données de sécurité précliniques 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES